Atriyal fibrilasyon (AF) toplumda en sık görülen sürekli ritm bozukluğudur. Toplumda AF sıklığı ilerleyen yaşla birlikte artmaktadır, genel toplumda % 0.4 – 1 arası görülürken 80 yaş sonrası sıklığı % 8’lere ulaşmaktadır. AF tedavisinde amaç semptomların azaltılması, yaşam kalitesinin iyileştirilmesi, embolik olayların engellenmesi ile hastaneye yatış ve ölümün engellenmesidir. Sinüs ritminin sağlanması ve devam ettirilmesi tedavinin bir amacı olmalımıdır? Sinüs ritmi insanların normal ve fizyolojik ritmi olduğundan dolayı sinüs ritminin sağlanması ve devam ettirilmesi mantıksal açıdan en doğru yaklaşımmış gibi gözükmektedir.
Teorik olarak bakıldığında sinüs ritminin sağlanıp devam ettirilmesinin hız kontrolüne göre belirtilerin azaltılması, egzersiz kapasitesinin arttırılması, tromboembolik olay riskinin ve antikoagülan ihtiyacının azaltılması ve ölümün azaltılması gibi bazı avantajları olacak gibi gözükmektedir. Ancak sinüs ritminin sağlanmasındaki güçlükler, sık kardiyoversiyon ihtiyacı, antiaritmik ilaçların sinüs ritmini sağlama ve idamedeki etkinliklerinin düşük olması ve ciddi yan etkileri her hastada sinüs ritmini sağlamaya çalışalım yaklaşımının sorgulanmasına neden olmuştur. Son dönemlerde AF tedavisinde hız ve ritm kontrol stratejilerini ve yeni antiaritmik ilaçları değerlendiren önemli çalışmalar yayınlanmıştır. Bu yazıda bu mevcut çalışmalar eşliğinde AF tedavisinde yaklaşımımız ne olmalıdır sorusuna elde veriler eşliğinde yanıt verilmeye çalışılacaktır. Yeni gelişen semptomatik AF atağına tedavi yaklaşımı bu yazının konusuna dahil değildir.
AF tedavisinde ritm kontrolünü sağlamak için kardiyoversiyon, antiaritmik ilaçlar ve ablasyon tedavileri kullanılmaktadır. Hız kontrolünde ise ilaçlarla kalp hızının kontrol altına alınmaya çalışılması ilaçları yetersiz kaldığı durumlarda ise atriyoventriküler düğüm ablasyonu ile birlikte kalıcı kalp pillerinin takılması tedavileri uygulanmaktadır. AF tedavisinde hız ve ritm kontrol stratejilerini değerlendiren çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu çalışmalarda farklı hasta gruplarının çalışmalara dahil edilmesi ve farklı tedavi stratejilerinin uygulanmış olması ve ritm kontrol gruplarında sinüs ritmi sağlanabilmiş hasta oranlarının oldukça düşük olması sonuçlarının beraber yorumlanmasını güçleştirmektedir.
Bu çalışmalardan en büyüğü AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) çalışmasıdır. Bu çalışma üzerindeki tüm tartışmalara karşın ritm ve hız kontrol stratejilerini değerlendiren diğer çalışmaların toplamından daha fazla hastayı içermesi ve uzun izlem süresi nedeniyle büyük önem taşımaktadır. Çalışmada AF olan hastalarda sinüs ritminin sağlanması ve idame ettirilmesi ile sinüs ritmini amaçlamayan AF hızının kontrol altına alınmasını amaçlayan iki tedavi stratejisi karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada 4060 hasta ortalama 3.5 yıl süresince takip edilmiş ve hız ile ritm kontrol gruplarına randomize edilmiştir. Çalışmaya 65 yaş üstü olan veya emboli için en az 1 risk faktörü olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların %35,5’i ilk AF ataklarından sonra randomize edilirken, hastaların %69.2’sinde AF atağı 2 günden uzun sürmüştür. Bu çalışmanın birincil son noktası ölüm olarak belirlenmiştir ve ritim kontrol stratejisi olarakta kardiyoversiyon ve çoğu hastada amiodaron veya sotalol olmak üzere antiaritmik ilaçlar ve bu ilaçların kombinasyonları planlanmıştır. Ritm kontrol grubuna alınan hastalardan 769’una elektriksel kardiyoversiyon uygulanmıştır. Ortalama 3,5 yıllık izlemde ritm kontrol grubunda 356 hasta (%23.8) hız kontrol grubunda 310 (%21.3) hasta ölmüştür (p=0.08). İkincil son noktalarda 2 grup arasında fark saptanmamıştır. Hız kontrol grubunda %85 hasta ritm kontrol grubunda %70 hasta warfarin kullanmış hastaların %62.3’ünde INR’nin tedavi aralığında olduğu görülmüştür ve inme sıklığı açısından iki strateji arasında fark saptanmamıştır. Ritm kontrolü grubunda sinüs ritmi prevalansı 1. yılda %82.4, 3. yılda %73.3 ve 5. yılda %62.6 iken hız kontrol grubunda ise 5 yılın sonunda hastaların %35’inin sinüs ritminde olduğu görülmüştür. AFFIRM çalışmasına göre AF’ lu hastaların tedavisinde ritim kontrolü ile hız kontrolü stratejileri arasında dikkate değer bir etkinlik farkı gösterilememiştir.
AFFIRM çalışması ana verisinin alt grup analizlerine bakıldığında 65 yaş altı hastalarda ve kalp yetmezliği olan hastalarda ritm kontrolü biraz daha iyi gözükürken diğer tüm alt gruplarda hız kontrolü stratejisi daha iyi gözükmektedir. AFFIRM çalışmasında hastaların grup değiştirip değiştirmedikleri bakılmaksızın hastaların başlangıçta çalışmaya dahil edildikleri gruplar göz önünde bulundurularak analizler yapılmıştır (intention-to-treat). Bu çalışmada grup değiştiren hasta sayısının fazla olması (her iki grupta da yaklaşık %15 gibi) sonuçların yorumlanmasını güçleştirmektedir. AFFIRM çalışmasının hastaların almakta oldukları tedaviye göre (on-treatment analiz) değerlendirilmelerinin yapıldığı yeni analiz sonuçlarında sinüs ritmi varlığı ve warfarin kullanımının ölümü azalttığı saptanmıştır.
AFFIRM çalışmasına hastalar hekimin hastayı her iki tedavi stratejisi için uygun bulması ölçütüne göre alınmıştır. Bu seçim ölçütü AF’ si olan hastaların tamamının bu çalışmada temsil edilmediğini gösteren önemli bulgulardan biridir. Yine AFFIRM çalışmasına yaşlı ve inme için yüksek riskli hastaların dahil edilmiştir. Genç ve düşük inme riskli hastalarda bu çalışma bizi yönlendirmemektedir.
AF tedavisinde hız ve ritm kontrol stratejilerinin değerlendirildiği diğer önemli bir çalışma RACE (Rate Control vs Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation) çalışmasıdır. Bu çalışmada 522 hasta 2,3 yıl süre ile izlenmiştir. Çalışmanın sonunda sinüs ritmi sağlanabilen hasta sayısı oldukça düşüktür, ritm kontrol grubunda %39 hastanın hız kontrol grubunda ise %10 hastanın sinüs ritminde olduğu görülmüştür. İki strateji arasında olaysız yaşam açısından anlamlı fark saptanmamıştır (%17.2’ye %22.6). AF hız ve ritm kontrol stratejilerinin değerlendirildiği PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation), STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) ve HOT CAFÉ (How to Treat Chronic Atrial Fibrillation çalışmalarında hasta sayıları çok az izlem süreleri kısadır. Bu çalışmalarda da ritm ve hız kontrol stratejileri arasında belirgin fark saptanmamıştır.
AF tedavisinde hız ve ritm kontrol stratejilerini araştıran bu 5 çalışma ve bu çalışmalara katılan 5239 hastanın dahil edildiği bir meta-analiz incelendiğinde etkili antikoagülasyonun uygulandığı iki tedavi stratejisi açısından ölüm ve iskemik inme açısından bir fark olmadığı görülmektedir. Tromboembolik komplikasyon açısından hız veya ritm kontrol stratejilerinden bağımsız olarak antikoagülasyonun önemli olduğu AFFIRM ve RACE çalışmalarında gösterilmiştir. Yaşam kalitesi açısından iki strateji arasında fark olmadığı AFFIRM, RACE, PIAF ve STAF çalışmalarında gösterilmiştir. Bu 5 çalışma bakıldığında uygun antikoagülasyon uygulandığı takdirde AF tedavisinde hız ve ritm kontrol stratejilerinin birbirine üstün olmadığını ve hastaya göre karar vermek gerektiği sonucuna varılabilir. Ancak bu çalışmalar kalp yetmezliği, romantizmal kalp hastalığı, otonom AF ve genç hastalarda ne yapmamız gerektiği konusunda bizi yönlendirmekte yetersiz kalmaktadırlar.
AFFIRM çalışmasının alt grup ve ikincil analizlerinin kalp yetmezliği olan hasta grubunda ritm kontrol stratejisinin daha iyi olabileceğini bildirmiştir. HOT CAFE çalışmasında ritm kontrol grubunda görülen sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme bulunmuştur. CHF-STAT (Congestive Heart Failure: Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy) ve DIAMOND-HF (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide heart failure) çalışmalarında amiodaron ya da dofetilid ile sinüs ritmine dönen kalp yetmezlikli hastalarda prognozun dönmeyenlere göre belirgin olarak daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalar dikkatleri o dönemde sonuçları henüz açıklanmamış olan AF-CHF (The Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure trial)) çalışmasına çevirmiştir ve bu çalışmanın sonuçları da yakın zamanda açıklanmıştır. AF-CHF çalışmasında EF %35 ve altı, konjestif kalp yetmezliği ve AF’nu olan 1376 hastada hız ve ritm kontrol stratejileri karşılaştırılmıştır.
Çalışmanın primer son noktası kardivasküler ölüm olarak belirlenmiş ve ritm kontrol grubunda amiodaron ilk seçenek olarak kullanılmış (%82 hastada) ve hastalar ortalama 37±19 ay takip edilmiş. Hastaların ortalama EF’leri %27 ve ortalama yaşları 67 yıl imiş ve hastaların üçte-ikisinde persistan AF mevcutmuş. Ritm kontrol grubundaki hastaların başlangıçta %54’ü AF’ de iken 4 yılın sonunda %27’si AF’ deymiş ve hastaların %58’i izlemde en az bir AF atağı yaşamış. Hız kontrol grubundaki hastalarda AF sıklığı ise %59-70 arası değişmiş. Primer son nokta olan kardiyovasküler ölümler ritm ile hız kontrol grupları arasında benzer olarak saptamış (%27’ye %25). Kalp yetmezliğinde kötüleşme, tüm ölümler ve inme oranları gruplar arası benzer bulunmuş, hastaneye yatışlar ise ritm kontrol grubunda anlamlı olarak daha fazla olmuş. Araştırıcılar hız kontrol stratejisinin kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyoversiyon gereksinimini ve bu nedenle hastaneye yatışları azalttığını bu nedenle kalp yetmezliği ve AF’ si olan hastalarda hız kontrol stratejisinin ilk seçenek olması gerektiğini belirtmişler. Bu çalışmanın sonucu önceki çalışmalardan elde edilen alt grup sonuçları ile çelişmekle birlikte, hasta sayısı ve çalışma dizaynı da göz önünde bulundurularak kalp yetmezliği ve AF’ si olan hastalarda bugünkü tedavi yaklaşımımızı belirleyecek gibi gözükmektedir.
AF tedavisinde ritm/hız kontrolü stratejilerinin karşılaştırıldığı büyük çalışmalarda romantizmal kalp hastalığına bağlı AF’ si olan hastalar genellikle çalışma dışı bırakılmıştır, bundan dolayı bu hasta grubundaki bilgilerimiz oldukça sınırlıdır. Hindistan’da yapılmış olan 148 romantizmal kökenli AF hastasının dahil edildiği bir strateji çalışmasında, ritm kontrol stratejisine alınan hastaların bir grubuna kardiyoversiyon sonrası amiodaron verilirken bir kısmına plasebo verilmiş, kontrol grubuna ise sadece hız kontrolü uygulanmış. Hastaların ortalama yaşı 38.6 ± 10.3 yıl, ortalama sol atriyal çapları 4.7 ± 0.6 cm ve ortalama AF süreleri 6.1 ± 5.4 yıl imiş ve bu hastaların %72.9’unda kapaklara müdahale edilmiş. Ritm kontrol grubundaki hastaların %47’si bir yılın sonunda sinüs ritmindeymiş ve ritm kontrolünün hız kontrolüne göre anlamlı olarak egzersiz kapasitesi, yaşam kalitesi, hastaneye yatış ve olası ölüm açısından daha üstün olduğunu göstermişler. Yine bu çalışmada amiodaronun sinüs ritmini sağlamada plasebodan üstün olduğu gösterilmiş. Tek bir merkezden yapılmış olan bir çalışma sonucu ile karar vermek doğru olmasa da bu hasta grubunda çalışma yapmanın sıkıntılarıda göz önünde bulundurularak romantizmal kalp hastalığı olan bireylerde sinüs ritminin sağlanması stratejisinin hız kontrol stratejisinden daha üstün olduğunu söyleyebiliriz.
AF tedavisinde strateji değerlendiren çalışmalarda ortalama yaşın 60’ın üzerinde olduğunu, AFFIRM ve RACE çalışmalarında ise ortalama yaşın 70 civarında olduğunu görüyoruz. Bu çalışmaların sonuçlarını veri olmayan genç hastalar ve otonom AF’ ler için uyarlamanın ne kadar doğru olacağı tartışmalıdır. Bu hastalarda hastaya göre karar vermek en iyi seçenek gibi gözükmektedir. İkinci bir sorun kullanılan antiaritmik ilaçların sinüs ritmini sağlamadaki etkinliklerinin düşük ve yan etkileri belirgin oranda sıktır. AFFIRM ve RACE çalışmalarında ritm kontrol gruplarında sinüs ritmini sağlama oranları sırasıyla %63 ve %39’dur. Sinüs ritmini sağlamada daha düşük bir yan etki profili olan daha etkili ilaçların kullanımı ile sonuçlar değişebilir. Yeni geliştirilmekte olan antiaritmik ajanlar bu konuda umut vaat etmektedir. Son dönemde yayınlanan EURIDIS (European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm) ve ADONIS (American– Australian–African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm) çalışmaları ile ATHENA çalışmasında bir antiaritmik ilaç olan dronedaron AF tedavisinde umut vaat edici olarak gözükmektedir. Ancak semptomatik kalp yetmezliği ve sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan ve yakın zamanda yayınlanan ANDROMEDA (the Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease) çalışmasındaki dronedaron ile kalp yetmezliğinde kötüleşmede artış ve ölümde anlamlı artışın olması oldukça umut vadeden bu ilacın dikkatli kullanılması gerektiğini düşündürmektedir.
Mevcut çalışmaların hiçbirinde bugün için AF tedavisinde giderek daha yaygın kullanım alanı bulan ve tedavi kılavuzlarına giren AF’ nun kateter ve/veya cerrahi ablasyonu bir ritm kontrol yöntemi olarak değerlendirilmemiştir. AF tedavisinde sinüs ritmini sağlamada yüksek başarı oranı ve antiaritmik ilaçların yan etkilerinin olmaması nedeniyle kateter ablasyon tedavisi en azından belirli hasta gruplarında uzun vadede ilk seçenek tedavi yaklaşımı olabilecek gibi gözükmektedir. Önümüzdeki yıllarda AF’ lu hastalarda ilaç tedavisi ile hız ve ritm kontrol stratejileri ile kateter ablasyon yönteminin karşılaştırıldığı henüz devam etmekte olan CABANA çalışması gibi araştırmaların sonuçları bize bu konuda yol gösterecektir.
Elimizdeki mevcut klinik çalışmalar bize AF tedavisinde hız/ritm kontrol stratejileri arasında belirgin bir fark olmadığını söylüyor, peki pratikte ne oluyor? Hekimler hangi hastada hangi stratejiyi tercih ediyor? 2000 – 2004 yılları arası, 464 hastanedeki AF nedeniyle hastaneye yatırılan 155,731 hastanın dahil edildiği bir epidemiyolojik çalışmada hastaların %48’ine ritm kontrolü %52’sine hız kontrolü uygulandığı göstermiştir. Bu çalışmada hastada hipertrofik kardiyomiyopati (OR 2.3, 95% CI 1.81 to 2.84) varlığının ve hastanın warfarin kullanmasının (OR 1.56, 95% CI 1.52 to 1.60) ritm kontrol stratejisinin tercih edilmesinde hastayı kardiyolog dışı bir doktorun takip etmesinin (OR 0.33, 95% CI 0.31 to 0.36) veya hastanın 65 yaş üzeri olmasının (OR 0.87, 95% CI 0.86 to 0.88) ritm kontrol stratejisinin tercih edilmemesine neden olduğu bildirilmiştir.
Sonuçta mevcut veriler eşliğinde AF tedavisinde ciddi semptomatik hastalarda, romantizmal kalp hastalığı olan bireylerde, geri dönüşümlü taşikardiyomiyopatisi olanlarda ritm kontrol stratejisi diğer hastalarda ise hız kontrol stratejisi daha uygun olacak gibi gözükmektedir. Gençlerde ve otonom AF’ lerde ne yapılması gerektiği konusunda yeterli veri yoktur. Önümüzdeki yıllarda kateter ablasyonu ve yeni antiaritmik ilaçlar yaklaşımlarımızı yeniden gözden geçirmemize neden olacak gibi gözükmektedir.
Doç. Dr. İlyas ATAR
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı
